COVID-19

Fuente: Tetra Images/Getty Images

Cada una de las células humanas y de ratón expresa su propia versión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), el receptor unido a la membrana que sirve como un medio conveniente de entrada para el SARS-CoV-2. Debido a que la ACE2 humana resulta ser más acogedora que la ACE2 de ratón, la COVID-19 humana no se recapitula fácilmente en modelos de ratón comunes. Sin embargo, los modelos de ratón modificados genéticamente prometen hacer avanzar los estudios de la COVID-19, ya sea que tengan como objetivo detallar los mecanismos de la enfermedad o evaluar las vacunas y terapias contra la COVID-19.

Para garantizar que el SARS-CoV-2 reciba una cálida bienvenida en ratones de laboratorio, científicos que representan a varias instituciones de investigación en China han generado un modelo de ratón que expresa la ACE2 humana (hACE2) utilizando la tecnología knock-in CRISPR-Cas9. El nuevo modelo captura varias características del COVID-19 humano, incluido el desarrollo de neumonía intersticial; niveles más altos de citocinas y mayor daño pulmonar a medida que aumenta la edad; y síntomas gastrointestinales.

Los detalles aparecieron el 27 de mayo en Cell Host & Microbe, en un artículo titulado “Un modelo de ratón de infección y patogénesis del SARS-CoV-2”. El artículo describe cómo se utilizó la tecnología knock-in CRISPR-Cas9 para generar un modelo de ratón que expresa hACE2.

"En comparación con los ratones C57BL/6 de tipo salvaje, los ratones hACE2, tanto jóvenes como ancianos, mantuvieron altas cargas virales en los pulmones, la tráquea y el cerebro tras la infección intranasal", escribieron los autores del artículo. “Aunque no se observaron muertes, se observaron neumonía intersticial y citoquinas elevadas en ratones hACE2 de edad avanzada infectados con SARS-CoV-2. Curiosamente, se demostró que la inoculación intragástrica de SARS-CoV-2 causa una infección productiva y conduce a cambios patológicos pulmonares en ratones hACE2”.

Wang y sus colaboradores sugieren que su modelo de ratón tiene varias ventajas en comparación con otros ratones genéticamente modificados que expresan hACE2 para modelar la infección por SARS-CoV-2. En lugar de insertarse aleatoriamente, hACE2 se inserta precisamente en un sitio específico del cromosoma X y reemplaza completamente la versión de ratón de la proteína.

Los científicos también afirman que su modelo es genéticamente estable, con pocas diferencias entre los individuos. Además, las cargas de ARN viral en el pulmón son mucho mayores y la distribución resultante de hACE2 en varios tejidos coincide mejor con la observada en humanos.

"La presencia de ARN viral en el cerebro fue algo inesperada, ya que sólo unos pocos pacientes con COVID-19 han desarrollado síntomas neurológicos", señaló el coautor principal del estudio, Cheng-Feng Qin, de la Academia de Ciencias Médicas Militares (AMMS) en Beijing.

La proteína S del SARS-CoV-2, que se une a hACE2 para ingresar a las células huésped, también estaba presente en el tejido pulmonar y las células cerebrales. Además, los investigadores identificaron las principales células de las vías respiratorias a las que se dirige el SARS-CoV-2 como células Clara que producen la proteína CC10. "Nuestro resultado proporciona la primera línea de evidencia que muestra las principales células diana del SARS-CoV-2 en el pulmón", sostuvo el coautor principal del estudio, Yu-Sen Zhou, de AMMS.

Además, los ratones desarrollaron neumonía intersticial, que afecta el tejido y el espacio alrededor de los alvéolos de los pulmones, provocando la infiltración de células inflamatorias, el engrosamiento de la estructura que separa los alvéolos y daño a los vasos sanguíneos. En comparación con los ratones jóvenes, los ratones más viejos mostraron un daño pulmonar más grave y una mayor producción de moléculas de señalización llamadas citocinas. En conjunto, estas características recapitulan las observadas en pacientes con COVID-19.

Cuando los investigadores administraron SARS-CoV-2 en el estómago, dos de los tres ratones mostraron niveles altos de ARN viral en la tráquea y el pulmón. La proteína S también estaba presente en el tejido pulmonar, que mostraba signos de inflamación. Según los autores, estos hallazgos son consistentes con la observación de que los pacientes con COVID-19 a veces experimentan síntomas gastrointestinales como diarrea, dolor abdominal y vómitos. Pero se requirió 10 veces la dosis de SARS-CoV-2 para establecer la infección a través del estómago que a través de la nariz.

Estudios futuros que utilicen este modelo de ratón pueden arrojar luz sobre cómo el SARS-CoV-2 invade el cerebro y cómo el virus sobrevive al entorno gastrointestinal e invade el tracto respiratorio. "Los ratones hACE2 descritos en nuestro manuscrito proporcionan un modelo animal pequeño para comprender manifestaciones clínicas inesperadas de la infección por SARS-CoV-2 en humanos", concluyó el coautor principal del estudio, Chang-Fa Fan del NIFDC. "Este modelo también será valioso para probar vacunas y terapias para combatir el SARS-CoV-2".

Guarde mi nombre, correo electrónico y sitio web en este navegador para la próxima vez que comente.